Νόσος Cushing

Τι είναι η νόσος Cushing;

Πρόκειται για πάθηση που οφείλεται στην κυκλοφορία αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης στο αίμα. Ερέθισμα για την αυξημένη παραγωγή κορτιζόλης από τα επινεφρίδια αποτελεί η αυξημένη παραγωγή αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) από την υπόφυση, η οποία διεγείρει τη σύνθεση και την έκκριση γλυκοκορτικοειδών από το φλοιό των επινεφριδίων. Τα αυξημένα (ή απρόσφορα φυσιολογικά) επίπεδα ACTH προκαλούν αμφοτερόπλευρη υπερπλασία και υπερλειτουργία των επινεφριδίων.

Πού οφείλεται;

Στο 90% των περιπτώσεων οφείλεται σε μικροαδένωμα (με μέγιστη διάμετρο<10mm) της υπόφυσης, ενώ μακροαδένωμα μπορεί να είναι το αίτιο σε ποσοστό 5-10%. Η συγκέντρωση της ACTH στο αίμα σχετίζεται με το μέγεθος του αδενώματος και τα μακροαδενώματα χαρακτηρίζονται, συνήθως, από υψηλότερες συγκεντρώσεις. Σπάνια, μπορεί να οφείλεται σε διάχυτη υπερπλασία των κυττάρων της υπόφυσης που παράγουν ACTH. Στην περίπτωση των αδενωμάτων διαταράσσεται το εύρος και η διάρκεια, αλλά όχι η συχνότητα των εκκριτικών επεισοδίων της ACTH, με τελικό αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή και την απώλεια του ημερήσιου ρυθμού έκκρισης της ACTH και κατ’επέκταση της κορτιζόλης από τα επινεφρίδια.

Ποια εξέταση χρησιμοποιείται για την απεικόνιση του αδενώματος;

Η πιο αξιόπιστη εξέταση είναι η μαγνητική τομογραφία της υπόφυσης, με ευαισθησία 60% και ειδικότητα 87%. Τα χαρακτηριστικά ευρήματα είναι η υπόπυκνη βλάβη, μετά ενίσχυση με σκιαγραφική ουσία. Όπως γίνεται κατανοητό, τα αρνητικά ευρήματα στη μαγνητική τομογραφία δεν αποκλείουν τη νόσο Cushing.

Ποιες είναι οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου Cushing;

Η διαγνωστική προσέγγιση γίνεται αρχικά με την κλινική εξέταση και την επισκόπηση, οι οποίες αποκαλύπτουν τις χαρακτηριστικές εκδηλώσεις της υπερκορτιζολαιμίας:

Ο ασθενής, κατά τη διάρκεια της λήψης λεπτομερούς ατομικού αναμνηστικού, μπορεί να αναφέρει εκδηλώσεις από όργανα και συστήματα που επηρεάζονται από την υπερκορτιζολαιμία, όπως:

Οι ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία λόγω νόσου Cushing παρουσιάζουν κάποιες χαρακτηριστικές κλινικές διαφορές, σε σχέση με τους ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία από άλλα αίτια και συγκεκριμένα:

► Η μελάγχρωση του δέρματος απουσιάζει από τους ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία επινεφριδιακής προέλευσης, είναι παρούσα σε ασθενείς με νόσο Cushing και συνήθως πιο έντονη σε ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία από έκτοπη παραγωγή ACTH (εδώ η πηγή έκκρισης της ACTH βρίσκεται εκτός της υπόφυσης).

►Οι γυναίκες με υπερκορτιζολαιμία και νόσο Cushing παρουσιάζουν υπερανδρογοναιμία, αλλά όχι έντονη αρρενοποίηση που απαντά συχνότερα σε κακοήθεις όγκους των επινεφριδίων.

►Οι ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία και νόσο Cushing δεν παρουσιάζουν κλασικά συμπτώματα από το αδένωμα, όπως διαταραχές οπτικών πεδίων και κεφαλαλγίες, γιατί τα αδενώματα είναι συνήθως μικρών διαστάσεων.

Εφόσον από το ιστορικό και την κλινική εξέταση τίθεται η ισχυρή υποψία της υπερκορτιζολαιμίας ακολουθούν δύο ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν:

α) έχει ο ασθενής βιοχημικά ευρήματα υπερκορτιζολαιμίας;

β) το αίτιο της υπερκορτιζολαιμίας είναι η αυξημένη παραγωγή ACTH;

Πως γίνεται η βιοχημική διερεύνηση του αιτίου της υπερκορτιζολαιμίας;

Για να απαντηθεί το ερώτημα αν το αίτιο της υπερκορτιζολαιμίας είναι η αυξημένη παραγωγή ACTH γίνεται προσδιορισμός των επιπέδων της ορμόνης στις 8.00 το πρωί. Αν τα επίπεδα είναι >20pg/ml είναι ενδεικτικά υπερέκκρισης ACTH και πρέπει να εξεταστεί αν η πηγή παραγωγής της βρίσκεται στην υπόφυση (οπότε τίθεται η διάγνωση της νόσου Cushing) ή εκτός αυτής σε περιπτώσεις έκτοπης παραγωγής (καρκινοειδές βρόγχων, θύμωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα, όγκοι παγκρέατος, φαιοχρωμοκύττωμα, μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα, άλλοι όγκοι, όπως προστάτη, μαστού, ωοθηκών). Συγκεντρώσεις ACTH <5pg/ml αποκλείουν τη νόσο Cushing, ενώ συγκεντρώσεις μεταξύ 5-20pg/ml παρουσιάζουν δυσκολίες στην αξιολόγησή τους, αλλά συνήθως ανευρίσκονται σε ασθενείς με νόσο Cushing. Η αξιολόγηση των επιπέδων της ACTH κρύβει παγίδες, γιατί το 50% των ασθενών με νόσο Cushing παρουσιάζει τιμές εντός των φυσιολογικών ορίων (συνήθως μεταξύ 9-52pg/ml).

Ποια είναι η θεραπεία;

Η διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος της υπόφυσης που υπερεκκρίνει ACTH είναι η θεραπεία εκλογής της νόσου Cushing. Η προεγχειρητική απεικόνιση της υπόφυσης με MRI προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες, αλλά εξίσου σημαντική είναι η εμπειρία του νευροχειρουργού και η ικανότητα διεγχειρητικής διερεύνησης της περιοχής. Η αποτελεσματικότητα ανέρχεται σε 80-90% σε περιπτώσεις μικροαδενωμάτων, αλλά <60% σε ασθενείς με μακροαδενώματα. Οι ασθενείς διεγχειρητικά και μετεγχειρητικά τίθενται σε αγωγή με υδροκορτιζόνη, γιατί ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια βρίσκεται σε καταστολή, λόγω της νόσου Cushing. Την 5η μετεγχειρητική μέρα γίνεται μέτρηση επιπέδων πρωινής κορτιζόλης, μετά 24ωρη διακοπή της θεραπείας με υδροκορτιζόνη. Αν η διασφηνοειδική εκτομή του αδενώματος είναι θεραπευτική η συγκέντρωση της κορτιζόλης είναι <1μg/dl (<30nmol/L). Μεγαλύτερες συγκεντρώσεις είναι ενδεικτικές υπολειμματικής νόσου, αλλά κάποιοι από τους ασθενείς αυτούς θα ελαττώσουν τη συγκέντρωση κορτιζόλης σε επίπεδα ύφεσης μετά 3 μήνες ή αργότερα. Το 25% των ασθενών που παρουσιάζουν πλήρη μετεγχειρητική ίαση μπορεί να παρουσιάσει υποτροπή τα επόμενα 10 χρόνια. Επιπλοκές της διασφηνοειδικής εκτομής του αδενώματος μπορεί να είναι ο άποιος διαβήτης, η υποφυσιακή ανεπάρκεια, οι φλεβικές θρομβώσεις και οι λοιμώξεις. Σε περίπτωση υπολειμματικής νόσου υπάρχουν οι εξής θεραπευτικές επιλογές:

A. Επανεπέμβαση, ειδικά αν το υπολειμματικό αδένωμα είναι ορατό στην MRI. Το ποσοστό επιτυχίας της επανεπέμβασης είναι χαμηλότερο από το αντίστοιχο της αρχικής επέμβασης. Η επανεπέμβαση σχετίζεται με υψηλότερα ποσοστά υποφυσιακής ανεπάρκειας.

Β. Ακτινοβολία της υπόφυσης. Μετά συμβατική ακτινοβολία παρατηρείται ομαλοποίηση των επιπέδων της κορτιζόλης στο 85% των περιπτώσεων, εντός 6-12 μηνών. Σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά μερικής ή ολικής υποφυσιακής ανεπάρκειας. Τα ποσοστά αυτά φαίνονται μειωμένα μετά στοχευμένη, στερεοτακτική ακτινοβολία, αλλά το ποσοστό των υποτροπών μπορεί να είναι υψηλότερο. Σε μερικές περιπτώσεις χρησιμοποιείται για να ελαττωθούν οι πιθανότητες εμφάνισης συνδρόμου Nelson, σε ασθενείς που θα υποβληθούν σε αφαίρεση επινεφριδίων.

Γ. Φαρμακευτική αγωγή. Τα φάρμακα έχουν προσωρινό χαρακτήρα και συστήνονται σε περιπτώσεις αντένδειξης, αποτυχίας ή πρόσκαιρης αναβολής της χειρουργικής θεραπείας, καθώς και σε περιπτώσεις ακτινοβολίας, τον πρώτο καιρό μέχρι να φανούν τα αποτελέσματά της. Διακρίνονται σε:

►Αναστολείς της σύνθεσης κορτιζόλης: μετυραπόνη, κετοκοναζόλη, ετομιδάτη.

►Αδρενολυτικά (προκαλούν επινεφριδιακή ατροφία και νέκρωση): μιτοτάνη.

►Ανταγωνιστές υποδοχέων κορτικοστεροειδών: μιφεπριστόνη.

►Αναστολείς έκκρισης ACTH: η πασιρεοτίδη είναι ανάλογο σωματοστατίνης, εμφανίζει μεγάλη συνάφεια με τους υποδοχείς σωματοστατίνης τύπου 5 και αναστέλλει την έκκριση ACTH από τα κορτικοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης.

Δ. Χειρουργική αφαίρεση επινεφριδίων. Έχει ένδειξη όταν απαιτείται γρήγορος έλεγχος της υπερκορτιζολαιμίας ή όταν έχουν αποτύχει προηγούμενες θεραπείες. Το 8-25% των ενηλίκων και το 50% των παιδιών με νόσο Cushing μπορεί να αναπτύξουν σύνδορμο Nelson, αν πριν την επινεφριδεκτομή δεν προηγηθεί ακτινοβολία της υπόφυσης. Το σύνδρομο μπορεί να εμφανιστεί μετά αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή και σχετίζεται με αύξηση του μεγέθους του αδενώματος της υπόφυσης που καταδεικνύεται σε MRI, μεγαλύτερη έκκριση ACTH, έντονη υπέρχρωση του δέρματος και σε μερικές περιπτώσεις συνοδεύεται από έντονες κεφαλαλγίες, διαταραχές οπτικών πεδίων και πάρεση κρανιακών νεύρων.

Κληρονομείται η νόσος Cushing;

Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις είναι σποραδικές, δηλαδή παρουσιάζονται ανεξαρτήτως κληρονομικών παραγόντων. Πολύ σπάνια μπορεί να ανιχνευθούν κορτικοτρόφα αδενώματα υπόφυσης, σε ασθενείς με κληρονομούμενες παθήσεις, όπως το σύνδρομο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1 (MEN1).